Valtrex - Fachinformation (2024)

Document: 08.04.2014 Fachinformation (deutsch) change

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Valtrex® 500 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Filmtablette enthält Valaciclovirhydrochlorid, entsprechend 500 mg Valaciclovir. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Weiße, bikonvexe, längliche Tablette mit einem weißen bis weißgrauen Kern, die auf einer Seite mit der Prägung „GX CF1“ versehen ist.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Varicella-zoster-Virus (VZV)-Infektionen - Herpes zoster

Valtrex ist angezeigt zur Behandlung von Herpes zoster (Gürtelrose) und Zoster ophthalmicus bei immunkompetenten Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4).

Valtrex ist angezeigt zur Behandlung von Herpes zoster bei Erwachsenen mit leichter oder mäßiger Immunsuppression (siehe Abschnitt 4.4).

Herpes-simplex- Virus (HSV)-Infektionen

Valtrex ist angezeigt

• zur Behandlung und Suppression von HSV-Infektionen der Haut und Schleimhäute,einschließlich

- Behandlung von primärem Herpes genitalis bei immunkompetenten Erwachsenen undJugendlichen und bei immungeschwächten Erwachsenen

- Behandlung von rezidivierendem Herpes genitalis bei immunkompetenten Erwachsenenund Jugendlichen und bei immungeschwächten Erwachsenen

- Suppression von rezidivierendem Herpes genitalis bei immunkompetenten Erwachsenenund Jugendlichen und bei immungeschwächten Erwachsenen

• zur Behandlung und Suppression von rezidivierenden HSV-Infektionen der Augen beiimmunkompetenten Erwachsenen und Jugendlichen und bei immungeschwächtenErwachsenen (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden keine klinischen Studien bei immungeschwächten Patienten mit einer HSV-Infektion durchgeführt, deren Immunschwäche eine andere Ursache als eine HIV-Infektion hatte (sieheAbschnitt 5.1).

Valtrex ist angezeigt zur Prophylaxe einer CMV-Infektion und -Erkrankung nach einer Organtransplantation bei Erwachsenen und Jugendlichen (siehe Abschnitt 4.4).

Varicella-zoster-Virus (VZV)-Infektionen - Herpes zoster und Zoster ophthalmicus

Die Patienten sollten mit der Behandlung sobald wie möglich nach der Diagnose eines Herpes zoster beginnen. Es gibt keine Daten zu einer Behandlung, die mehr als 72 Stunden nach dem Auftreten desHautausschlags begonnen wird.

Immunkompetente Erwachsene

Die Dosierung beträgt 3-mal täglich 1000 mg an 7 aufeinanderfolgenden Tagen (tägliche Gesamtdosis: 3000 mg). Diese Dosierung sollte entsprechend der Kreatinin-Clearance reduziertwerden (siehe Abschnitt unten zu Patienten mit Nierenfunktionsstörungen).

Immungeschwächte Erwachsene

Die Dosierung beträgt 3-mal täglich 1000 mg an mindestens 7 aufeinanderfolgenden Tagen (tägliche Gesamtdosis: 3000 mg) und 2 Tage lang, nachdem die Läsionen verkrustet sind. Diese Dosierungsollte entsprechend der Kreatinin-Clearance reduziert werden (siehe Abschnitt unten zu Patienten mitNierenfunktionsstörungen).

Bei immungeschwächten Patienten wird die Einleitung einer antiviralen Therapie innerhalb einer Woche nach der Bläschenbildung beziehungsweise zu jedem Zeitpunkt vor der vollständigenVerkrustung der Läsionen empfohlen.

Behandlung von Herpes-simplex-Virus (HSV)-Infektionen bei Erwachsenen und Jugendlichen (> 12 Jahre)

Immunkompetente Erwachsene und Jugendliche > 12 Jahre)

Die Dosierung beträgt 2-mal täglich 500 mg (tägliche Gesamtdosis: 1000 mg). Diese Dosierung sollte entsprechend der Kreatinin-Clearance reduziert werden (siehe Abschnitt unten zu Patienten mitNierenfunktionsstörungen).

Die Behandlung von rezidivierenden HSV-Infektionen sollte über einen Zeitraum von 3 bis 5 Tagen erfolgen. Bei Erstinfektionen, die schwerer sein können, kann es notwendig sein, die Behandlung auf10 Tage auszudehnen. Die Behandlung sollte so früh wie möglich begonnen werden. Beirezidivierenden Herpes-simplex-Infektionen sollte dies möglichst während des Prodromalstadiumsoder sofort nach Auftreten der ersten Anzeichen und Symptome eines HSV-Rezidivs sein. DieEntwicklung von Läsionen kann verhindert werden, wenn Valtrex bei den ersten Anzeichen undSymptomen eines HSV-Rezidivs eingenommen wird.

Herpes labialis

Eine Dosierung von 2-mal täglich 2000 mg an einem Tag ist eine wirksame Behandlung eines Herpes labialis (Lippenherpes) bei Erwachsenen und Jugendlichen. Die zweite Dosis sollte im Abstand vonetwa 12 Stunden (aber nicht früher als 6 Stunden) nach der ersten Dosis genommen werden. DieseDosierung sollte entsprechend der Kreatinin-Clearance reduziert werden (siehe Abschnitt unten zuPatienten mit Nierenfunktionsstörungen).

Bei diesem Dosierungsschema sollte die Behandlung nicht länger als einen Tag dauern, da eine längere Behandlung keinen zusätzlichen klinischen Nutzen gezeigt hat. Die Therapie sollte bei denersten Symptomen eines Lippenherpes (z. B. Kribbeln, Jucken oder Brennen) begonnen werden.

Immungeschwächte Erwachsene

Zur Behandlung der Herpes-simplex-Virus-Infektion bei immungeschwächten Erwachsenen beträgt die Dosierung 2-mal täglich 1000 mg an mindestens 5 aufeinanderfolgenden Tagen unterBerücksichtigung der Schwere der Erkrankung und des Immunstatus des Patienten. BeiErstinfektionen, die schwerer sein können, kann es notwendig sein, die Behandlung auf 10 Tageauszudehnen. Die Behandlung sollte so früh wie möglich beginnen. Diese Dosierung sollteentsprechend der Kreatinin-Clearance reduziert werden (siehe Abschnitt unten zu Patienten mitNierenfunktionsstörungen). Um den größtmöglichen klinischen Nutzen zu erzielen, sollte dieBehandlung innerhalb von 48 Stunden begonnen werden. Die Entwicklung der Läsionen sollte genaubeobachtet werden.

Suppression von rezidivierenden Herpes-simplex-Virus (HSV)-Infektionen bei Erwachsenen und Jugendlichen (> 12 Jahre)

Immunkompetente Erwachsene und Jugendliche (> 12 Jahre)

Die Dosierung beträgt 1-mal täglich 500 mg. Diese Dosierung sollte entsprechend der Kreatinin-Clearance reduziert werden (siehe Abschnitt unten zu Patienten mit Nierenfunktionsstörungen).

Die Behandlung sollte nach 6 bis 12 Monaten erneut beurteilt werden.

Immungeschwächte Erwachsene

Die Dosierung beträgt 2-mal täglich 500 mg. Diese Dosierung sollte entsprechend der Kreatinin-Clearance reduziert werden (siehe Abschnitt unten zu Patienten mit Nierenfunktionsstörungen).

Die Behandlung sollte nach 6 bis 12 Monaten erneut beurteilt werden.

Prophylaxe einer Zytomegalie-Virus (CMV)-Infektion und -Erkrankung bei Erwachsenen und Jugendlichen (> 12 Jahre)

Die Dosierung von Valtrex beträgt 4-mal täglich 2000 mg. Die Behandlung sollte so früh wie möglich nach der Transplantation begonnen werden. Diese Dosierung sollte entsprechend der Kreatinin-Clearance reduziert werden (siehe Abschnitt unten zu Patienten mit Nierenfunktionsstörungen).

Üblicherweise beträgt die Behandlungsdauer 90 Tage, die jedoch bei Hochrisiko-Patienten möglicherweise verlängert werden muss.

Besondere Personengruppen

Kinder

Die Wirksamkeit von Valtrex bei Kindern unter 12 Jahren wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten muss die Möglichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion in Betracht gezogen und die Dosierung entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt unten zu Patienten mitNierenfunktionsstörungen). Auf eine angemessene Flüssigkeitszufuhr ist zu achten.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Vorsicht ist bei der Anwendung von Valtrex bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion geboten. Auf eine angemessene Flüssigkeitszufuhr ist zu achten.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosierung wie unten in Tabelle 1 gezeigt reduziert werden.

Bei Hämodialysepatienten (intermittierende Hämodialyse) sollte die Dosis nach der Hämodialyse eingenommen werden. Die Kreatinin-Clearance sollte regelmäßig überwacht werden, besonders in derZeit, wenn sich die Nierenfunktion rasch verändert, z. B. unmittelbar nach einer Nierentransplantationoder während des Anwachsens des Transplantats (engraftment). Die Dosierung von Valtrex istentsprechend anzupassen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Klinische Studien bei Erwachsenen mit einer Dosierung von 1000 mg Valaciclovir zeigen, dass eine Anpassung der Dosis bei Patienten mit einer leichten oder mäßigen Zirrhose (bei erhaltener) nichtnotwendig ist. Die pharmakokinetischen Daten bei Erwachsenen mit fortgeschrittener Zirrhose(eingeschränkte Synthesefunktion der Leber und Hinweise auf einen portosystemischenUmgehungskreislauf) deuten nicht auf die Notwendigkeit einer Dosisanpassung hin. Jedoch ist dieklinische Erfahrung begrenzt. Für höhere Dosierungen (4000 mg oder mehr pro Tag) sieheAbschnitt 4.4.

Tabelle 1: DOSISANPASSUNG FÜR PATIENTEN MIT NIERENFUNKTIONSSTÖRUNGEN

eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen Valaciclovir oder Aciclovir oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Dehydratation

Wenn das Risiko einer Dehydratation besteht, was insbesondere bei älteren Patienten vorkommen kann, ist auf eine angemessene Flüssigkeitszufuhr zu achten.

Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und älteren Patienten Da Aciclovir renal ausgeschieden wird, ist die Dosierung von Valaciclovir bei Patienten mitNierenfunktionsstörungen zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2). Da bei älteren Patienten dieWahrscheinlichkeit für eine Einschränkung der Nierenfunktion erhöht ist, ist bei dieserPatientengruppe eine Dosisreduktion in Erwägung zu ziehen.

Sowohl ältere Patienten als auch Patienten mit Nierenfunktionsstörungen haben ein erhöhtes Risiko für neurologische Nebenwirkungen und sollten daher engmaschig auf entsprechende Anzeichenüberwacht werden. In den berichteten Fällen waren diese Nebenwirkungen im Allgemeinen nachBeendigung der Behandlung reversibel (siehe Abschnitt 4.8).

Anwendung von höheren Dosen von Valaciclovir bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen und Lebertransplantation

Es liegen keine Daten zur Anwendung von höheren Valaciclovir-Dosen (4000 mg oder mehr pro Tag) bei Patienten mit Lebererkrankungen vor. Spezifische Studien zur Anwendung von Valaciclovir beilebertransplantierten Patienten wurden nicht durchgeführt. Die Anwendung von mehr als 4000 mgsollte daher bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen.

Anwendung zur Behandlung des Herpes zoster

Besonders bei immungeschwächten Patienten sollte das klinische Ansprechen auf die Behandlung sorgfältig überwacht werden. Eine intravenöse antivirale Therapie sollte in Erwägung gezogenwerden, wenn das Ansprechen auf die orale Therapie nicht für ausreichend erachtet wird.

Patienten mit kompliziertem Herpes zoster wie solche mit Beteiligung innerer Organe, disseminiertem Herpes zoster, Motorneuropathien, Enzephalitis und zerebrovaskulären Komplikationen sollten eineintravenöse antivirale Therapie erhalten.

Außerdem sollten immungeschwächte Patienten mit einem Zoster ophthalmicus und Patienten mit einem hohen Risiko für eine Dissemination und einer Beteiligung innerer Organe eine intravenöseantivirale Therapie erhalten.

Übertragung von Herpes genitalis

Den Patienten sollte geraten werden, bei bestehenden Symptomen keinen Geschlechtsverkehr zu haben, selbst wenn die antivirale Behandlung bereits begonnen wurde. Während der SuppressionsTherapie mit antiviralen Arzneimitteln ist die Virusausscheidung signifikant reduziert, jedoch bestehtweiterhin das Risiko einer Übertragung. Es wird daher den Patienten empfohlen, zusätzlich zurTherapie mit Valaciclovir auf geschützten Geschlechtsverkehr („Safer Sex“) zu achten.

Anwendung bei HSV-Infektionen der Augen

Das klinische Ansprechen auf die Therapie sollte bei diesen Patienten eng überwacht werden. Eine intravenöse antivirale Therapie sollte in Erwägung gezogen werden, wenn es unwahrscheinlich ist,dass eine orale Therapie ausreichend ist.

Anwendung bei CMV-Infektionen

Daten zur Wirksamkeit von Valaciclovir bei etwa 200 Transplantationspatienten mit einem hohen Risiko für eine CMV-Erkrankung (z. B. Spender CMV-positiv/Empfänger CMV-negativ oder beieiner Induktionstherapie mit Antithymozytenglobulin) zeigen, dass Valaciclovir nur dann bei diesenPatienten angewendet werden sollte, wenn die Anwendung von Valganciclovir oder Ganciclovir ausSicherheitsgründen ausgeschlossen ist.

Die zur CMV-Prophylaxe benötigten hohen Dosen von Valaciclovir können im Vergleich zu niedrigeren Dosierungen bei anderen Indikationen häufiger zu Nebenwirkungen, einschließlichneurologischen Störungen führen (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten sorgfältig aufVeränderungen der Nierenfunktion überwacht werden, und die Dosierung sollte entsprechendangepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Valaciclovir sollte nur mit Vorsicht mit nephrotoxischen Arzneimitteln kombiniert werden, besonders bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen. Es sollte eine regelmäßige Überwachung derNierenfunktion erfolgen. Dies gilt für die gleichzeitige Gabe von Aminoglykosiden, organischen

Platinverbindungen, Iod-haltigen Kontrastmitteln, Methotrexat, Pentamidin, Foscamet, Ciclosporin und Tacrolismus.

Aciclovir wird hauptsächlich unverändert renal durch aktive tubuläre Sekretion in den Urin ausgeschieden. Nach der Gabe von 1000 mg Valaciclovir verringern Cimetidin und Probenecid dierenale Ausscheidung von Aciclovir und erhöhen die AUC von Aciclovir um etwa 25% bzw. 45%, weildie aktive renale Ausscheidung von Aciclovir gehemmt wird. Werden Cimetidin und Probenecidzusammen mit Valaciclovir gegeben, erhöht sich die AUC von Aciclovir um etwa 65%. Gleichzeitigangewendete Arzneimittel (einschließlich z. B. Tenofovir), die ebenfalls durch aktive tubuläreSekretion ausgeschieden werden oder die die aktive tubuläre Sekretion hemmen, können diePlasmakonzentration von Aciclovir erhöhen. Genauso können sich durch die Einnahme von Valaclovirdie Plasmakonzentrationen der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel erhöhen.

Bei Patienten, die höhere Dosierungen von Valaciclovir erhalten (z. B. zur Herpes-zoster-Behandlung oder CVM-Prophlaxe), ist während der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die die aktivetubuläre Sekretion hemmen, besondere Vorsicht geboten.

Bei einer gemeinsamen Anwendung von Valaclovir und Mycophenolatmofetil, einem immunsuppressiven Wirkstoff, der bei Transplantationspatienten verwendet wird, wurde ein Anstiegder AUCs von Aciclovir und dem inaktiven Metaboliten von Mycophenolatmofetil im Plasmagefunden. Bei gesunden Freiwilligen wurden keine Veränderungen der Spitzenkonzentrationen oderAUCs beobachtet, wenn Valaciclovir und Mycophenolatmofetil zusammen angewendet wurden. Esgibt nur begrenzte klinische Erfahrung mit der Anwendung dieser Kombination.

Schwangerschaft

Aus Schwangerschaftsregistern sind wenige Daten zur Anwendung von Valaciclovir und mäßig viele Daten zur Anwendung von Aciclovir in der Schwangerschaft verfügbar. Hierzu wurde der Ausgangder Schwangerschaft bei Frauen erfasst, die Valaciclovir oder Aciclovir (oral oder intravenös), demaktiven Metaboliten von Valaciclovir, ausgesetzt waren. Der Ausgang von 111 (Valaciclovir) und1246 (Aciclovir) Schwangerschaften (29 bzw. 756 Schwangere hatten Valaciclovir bzw. Aciclovirwährend des ersten Trimenon erhalten) sowie die Erfahrungen aus der Vermarktung deuten nicht aufMissbildungen oder eine fötale/neonatale Toxizität hin. Tierexperimentelle Studien haben keineReproduktionstoxizität von Valaciclovir gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Valaciclovir sollte in derSchwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung gegenüber denmöglichen Risiken überwiegt.

Stillzeit

Aciclovir, der Hauptmetabolit von Valaciclovir, tritt in die Muttermilch über. Bei der Einnahme einer therapeutischen Dosis von Valaciclovir durch die Mutter wird kein Effekt auf das gestillteNeugeborene/den gestillten Säugling erwartet, da die Menge, der das Kind ausgesetzt ist, weniger als2% der therapeutischen Dosis von intravenösem Aciclovir zur Behandlung eines neonatalen Herpesentspricht (siehe Abschnitt 5.2). Valaciclovir sollte mit Vorsicht während der Stillzeit angewendetwerden und nur, wenn klinisch indiziert.

Fertilität

Bei der oralen Verabreichung von Valaciclovir an Ratten zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität. Bei Verabreichung einer hohen parenteralen Aciclovir-Dosis an Ratten und Hunde wurdeneine Hodenatrophie und eine Aspermatogenese beobachtet. Es wurden keine Fertilitätsstudien mitValaciclovir an Menschen durchgeführt, jedoch wurden nach der Behandlung von 20 Patienten mit400 bis 1000 mg Aciclovir täglich über einen Zeitraum von 6 Monaten keine Veränderungen der Zahl,Motilität oder Morphologie der Spermien festgestellt.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Der klinische Zustand des Patienten und dasNebenwirkungsprofil von Valtrex sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, einFahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden. Von derPharmakologie des Wirkstoffs kann ein nachteiliger Einfluss auf diese Tätigkeiten nicht abgeleitetwerden.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens einer Indikation von mit Valtrex in klinischen Studien behandelten Patienten berichtet wurden, sind Kopfschmerzen und Übelkeit. SchwereNebenwirkungen wie thrombotisch-thrombozytopenische Purpura/hämolytisch-urämisches Syndrom,akutes Nierenversagen und neurologische Störungen werden in anderen Abschnitten derFachinformation genauer beschrieben.

Die folgenden Nebenwirkungen sind nach dem MedDRA-Organsystem und nach Häufigkeiten aufgelistet.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Sehr häufig HäufigGelegentlichSeltenSehr selten

> 1/10

> 1/100, < 1/10 > 1/1.000, < 1/100> 1/10.000, < 1/1.000< 1/10.000

Die Daten aus klinischen Studien wurden zur Bestimmung der Nebenwirkungshäufigkeiten verwendet, wenn es in den Studien einen Beleg für einen Zusammenhang mit der ValaciclovirBehandlung gab.

Zur Bestimmung der Häufigkeit von Nebenwirkungen, die während der Vermarktung, aber nicht in klinischen Studien, festgestellt wurden, wurde der konservativste Wert der Punktschätzung(sogenannte „Dreierregel“) verwendet. Für Nebenwirkungen, die sowohl während der Vermarktungals auch in klinischen Studien im Zusammenhang mit Valaciclovir beobachtet wurden, wurde dieNebenwirkungshäufigkeit aus den klinischen Studien verwendet. Die Sicherheitsdatenbank ausklinischen Studien basiert auf Daten von 5855 Patienten, die Valaciclovir für verschiedeneIndikationen erhielten (Behandlung von Herpes zoster, Behandlung/Suppressionstherapie von Herpesgenitalis und Behandlung von Lippenherpes).

Daten aus klinischen Studien

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Kopfschmerzen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig:Übelkeit

Daten nach der Markteinführung

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich: Leukopenie, Thrombozytopenie

Leukopenie wird hauptsächlich bei immungeschwächten Patienten berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems Selten:Anaphylaxie

Psychiatrische Erkrankungen und Erkrankungen des Nervensystems Häufig:Schwindel

Gelegentlich: Verwirrtheit, Halluzination, Bewusstseinstrübung, Tremor, Unruhe

Selten: Ataxie, Dysarthrie, Krampfanfälle, Enzephalopathie, Koma, Psychosen, Delirium

Neurologische Störungen, die manchmal schwerwiegend sein können, können mit einer Enzephalopathie in Zusammenhang stehen und zeigen sich in Verwirrtheit, Unruhe, Krampfanfällen,Halluzinationen und Koma. Diese Ereignisse sind im Allgemeinen reversibel und werdenüblicherweise bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder mit anderen Erkrankungen, die dasAuftreten dieser Ereignisse begünstigen können (siehe Abschnitt 4.4), beobachtet. Bei Patienten nacheiner Organtransplantation, die hohe Dosen Valtrex (8000 mg täglich) zur CMV-Prophylaxe erhaltenhatten, traten neurologische Störungen häufiger auf als unter niedrigeren Dosierungen bei anderenIndikationen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich:Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig:Erbrechen, Durchfall

Gelegentlich: Bauchbeschwerden

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: vorübergehender Anstieg der Leber-Laborwerte (z. B. Bilirubin, Leberenzyme)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschläge einschließlich Photosensibiltätsreaktionen,Pruritus

Gelegentlich: Urtikaria

Selten: angioneurotisches Ödem (Quincke-Ödem)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Nierenschmerzen, Hämaturie (häufig assoziiert mit weiteren renalen

Ereignissen)

Selten: Nierenfunktionsstörungen, akutes Nierenversagen (besonders beiälteren

Patienten oder bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, die eine höhere als die empfohlene Dosierung erhielten)

Nierenschmerzen können mit Nierenversagen in Zusammenhang stehen.

Es wurde außerdem über eine intratubuläre Kristallablagerung von Aciclovir in der Niere berichtet. Auf eine angemessene Flüssigkeitsaufnahme während der Behandlung ist zu achten (sieheAbschnitt 4.4).

Zusätzliche Informationen zu besonderen Personengruppen

Bei der Behandlung von stark immunsupprimierten Patienten, insbesondere von Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung, die im Rahmen von klinischen Studien hohe Dosen Valaciclovir(8000 mg täglich) über einen längeren Zeitraum erhielten, wurde über das Auftreten folgender,manchmal auch zusammen auftretender, Nebenwirkungen berichtet: Beeinträchtigung derNierenfunktion, mikroangiopathische hämolytische Anämie und Thrombozytopenie. DieseNebenwirkungen wurden auch bei Patienten mit gleicher Grund- oder Begleiterkrankung beobachtet,die nicht mit Valaciclovir behandelt wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Bei Patienten, die zu hohe Valaciclovir-Dosen erhielten, wurden akutes Nierenversagen und neurologische Störungen einschließlich Verwirrtheit, Halluzinationen, Unruhe, Bewusstseinstrübungund Koma berichtet. Übelkeit und Erbrechen können ebenfalls auftreten. Es ist Vorsicht geboten, umversehentliche Überdosierungen zu vermeiden: viele der berichteten Fälle betrafen Patienten mitNierenfunktionsstörungen und ältere Patienten, die wiederholt zu hohe Dosen erhielten, weil versäumtwurde, die Dosis angemessen zu reduzieren.

Maßnahmen

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen von Toxizität beobachtet werden. Durch eine Hämodialyse kann Aciclovir wirkungsvoll aus dem Blut entfernt werden. Eine Hämodialyse kanndaher als Maßnahme zur Behandlung einer symptomatischen Überdosierung in Erwägung gezogenwerden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nukleoside und Nukleotide, exkl. Inhibitoren der Reversen Transkriptase, ATC-Code: J05AB11.

Wirkmechanismus

Valaciclovir, ein Virustatikum, ist der L-Valin-Ester von Aciclovir. Aciclovir ist ein Purin (Guanin)-Nukleosidanalogon.

Valaciclovir wird rasch und fast vollständig, vermutlich durch das Enzym Valaciclovir-Hydrolase zu Aciclovir und Valin hydrolisiert.

Aciclovir ist ein spezifischer Inhibitor von Herpesviren mit In-Vitro-Wirksamkeit gegen Herpessimplex-Virus (HSV)-Typ 1 und 2, Varicella-zoster-Virus (VZV), Zytomegalie-Virus (CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV) und das menschliche Herpes-Virus 6 (HHV-6). Aciclovir wird imOrganismus zu Aciclovirtriphosphat phosphoryliert, welches eine Hemmung der Herpes-Virus-DNA-Synthese bewirkt.

Der erste Schritt der Phosphorylierung erfordert die Aktivität eines virusspezifischen Enzyms. In Herpes-simplex-, Varicella-zoster- und Epstein-Barr-Virus-infizierten Zellen ist dieses Enzym dievirusspezifische Thymidinkinase, die nur in virusinfizierten Zellen vorhanden ist. In CMV-infiziertenZellen wird die Phosphorylierung zumindest teilweise durch eine Phosphotransferase (UL97)vermittelt. Die Notwendigkeit des Vorhandenseins eines virusspezifischen Enzyms zur Aktivierungvon Aciclovir erklärt die selektive Wirkung dieses Arzneistoffs.

Der letzte Schritt der Phosphorylierung (Umwandlung des Mono- in das Triphosphat) erfolgt dann durch zelluläre Kinasen. Aciclovirtriphosphat hemmt kompetitiv die Virus-DNA-Polymerase undführt nach Einbau in die Virus-DNA zum Kettenabbruch bei der DNA-Synthese. Diese Einzelschritteführen insgesamt zu einer Blockierung der Virusreplikation.

Pharmakodynamische Eigenschaften

Die Aciclovir-Resistenz beruht meistens auf einem Fehlen der Thymidinkinase, was mit einem Selektionsnachteil im Wirt verbunden ist. Veränderungen der Thymidinkinase oder der DNA-Polymerase führen zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Aciclovir. Die Virulenz dieserVirus-Varianten ist mit denen des Wildtyps vergleichbar.

An klinischen HSV- und VZV-Isolaten von Patienten, die Aciclovir zur Behandlung oder zur Prophylaxe erhielten, konnte gezeigt werden, dass eine herabgesetzte Empfindlichkeit von Virengegenüber Aciclovir bei immunkompetenten Patienten extrem selten ist und bei starkimmunsupprimierten Patienten, z. B. Organ- oder Knochenmarktransplantatempfängern, HIV-Infizierten und Patienten, die wegen maligner Erkrankungen Chemotherapeutika erhielten,gelegentlich vorkommt.

Varicella-zoster-Virus-Infektionen

Valtrex beschleunigt die Beseitigung des Schmerzes: es vermindert die Schmerzdauer und den Anteil der Patienten mit durch Herpes-zoster verursachten Schmerzen, einschließlich akute Schmerzen undbei Patienten über 50 Jahre auch Schmerzen durch eine post-herpetische Neuralgie. Valtrexvermindert das Risiko von Komplikationen bei Zoster ophthalmicus.

Eine intravenöse Therapie ist bei immungeschwächten Patienten im Allgemeinen die StandardBehandlung von Herpes zoster. Begrenzte Daten zeigten jedoch einen klinischen Nutzen von Valaciclovir bei der Behandlung von VZV-Infektionen (Herpes zoster) bei bestimmtenimmungeschwächten Patienten einschließlich solchen mit soliden malignen Tumoren, HIV,Autoimmunerkrankungen, Lymphomen, Leukämien und nach Stammzell-Transplantationen.

Herpes-simplex-Virus-Infektionen

Zur Behandlung einer HSV-Infektion der Augen sollte Valaciclovir gemäß der gültigen TherapieLeitlinien angewendet werden.

Es wurden klinische Studien durchgeführt, in denen Valaciclovir zur Behandlung und Suppression von Herpes genitalis bei HIV-Patienten eingesetzt wurde. Diese Patienten hatten eine mittlere CD4-Zahlvon > 100 Zellen/mm³. Zur Suppression von symptomatischen Rezidiven waren 2-mal 500 mgValaciclovir täglich einer einmal täglichen Gabe von 1000 mg überlegen. Zur Behandlung vonRezidiven waren 2-mal 1000 mg Valaciclovir täglich vergleichbar mit der oralen Gabe von 5-mal 200mg Aciclovir täglich in Bezug auf die Dauer der Herpes-Erkrankung. Valaciclovir wurde nicht beistark immunsupprimierten Patienten untersucht.

Die Wirksamkeit von Valaciclovir zur Behandlung von anderen HSV-Hautinfektionen wurde beschrieben. Es wurde gezeigt, dass Valaciclovir bei der Behandlung von Herpes labialis(Lippenherpes), Schleimhautentzündung aufgrund von Chemotherapie oder Radiotherapie,Reaktivierung einer HSV-Infektion im Gesichtsbereich und Herpes gladiatorum wirksam ist.

Basierend auf den Erfahrungen mit Aciclovir, ist Valaciclovir wahrscheinlich so wirksam wie Aciclovir bei der Behandlung von Erythema multiforme, Eczema herpeticum und herpetischerParonychia.

Es hat sich gezeigt, dass Valaciclovir das Risiko einer Übertragung von Herpes genitalis bei immunkompetenten Erwachsenen reduzieren kann, wenn es zur Suppressions-Therapie inKombination mit geschütztem Geschlechtsverkehr angewendet wird. Die Ergebnisse einerdoppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 1484 heterosexuellen, immunkompetenten,erwachsenen Paaren, von denen ein Partner eine HSV-2-Infektion hatte, zeigten eine signifikanteReduktion des Übertragungsrisikos: um 75% (symptomatische HSV-2-Infektion), 50% (HSV-2-Serokonversion) und 48% (HSV-2-Infektion insgesamt) für Valaciclovir im Vergleich zu Placebo. Beiden Patienten, die in einer Teilstudie zur Untersuchung der Virusausscheidung teilgenommen hatten,verminderte Valaciclovir signifikant die Ausscheidung um 73% im Vergleich zu Placebo (sieheAbschnitt 4.4 für zusätzliche Informationen zur Verminderung der Übertragung).

Zytomegalie-Virus-Infektionen (siehe Abschnitt 4.4)

Wird Valaciclovir bei Patienten mit Organtransplantationen (Niere, Herz) zur CMV-Prophylaxe angewendet, wird das Auftreten von akuten Abstoßungsreaktionen, opportunistischen Infektionen undanderen Herpes-Virus-Infektionen (HSV, VZV) vermindert. Es gibt keine direkte Vergleichsstudie mitValganciclovir, um das optimale therapeutische Management von Patienten mit Organtransplantationzu bestimmen.

Resorption

Valaciclovir ist eine Vorstufe (Prodrug) von Aciclovir. Die Bioverfügbarkeit von Aciclovir aus Valaciclovir ist ca. 3,3- bis 5,5-fach höher im Vergleich zu oralem Aciclovir. Nach der oralenEinnahme wird Valaciclovir gut resorbiert und rasch und fast vollständig zu Aciclovir und Valinhydrolisiert. Diese Umwandlung wird wahrscheinlich durch ein Enzym, das in der Leber gebildetwird, katalysiert (Valaciclovir-Hydrolase). Die Bioverfügbarkeit von Aciclovir beträgt nach Einnahmevon 1000 mg Valaciclovir 54% und nimmt durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht ab. DiePharmakokinetik von Valaciclovir verläuft nicht dosisproportional. Der Anteil und das Ausmaß derResorption nimmt mit steigender Dosis ab, was zu einem weniger als proportionalen Anstieg von Cmaxim therapeutischen Dosierungsbereich und zu einer verminderten Bioverfügbarkeit von Dosen über500 mg führt. Die geschätzten pharmakokinetischen (PK-)Parameter von Aciclovir nach der Gabeeiner einzelnen Dosis von 250 bis 2000 mg Valaciclovir bei gesunden Personen mit normalerNierenfunktion sind nachfolgend dargestellt.

Konzentrations-Zeit-Kurve. Werte für C_max und AUC zeigen Mittelwerte ± Standardabweichung. Werte für T_max zeigen den Mittelwert und den Bereich.

Die Spitzenkonzentrationen von unverändertem Valaciclovir im Plasma betrugen nur etwa 4% der entsprechenden Aciclovir-Spiegel und wurden 30 bis 100 Minuten nach oraler Gabe gemessen. DreiStunden nach Einnahme der Dosis war Valaciclovir im Plasma nicht mehr messbar. Valaciclovir undAciclovir haben sowohl nach Einmal- als auch nach Mehrfachgabe ein vergleichbarespharmakokinetisches Profil. Die Pharmakokinetik von Valaciclovir und Aciclovir nach der oralenEinnahme von Valaciclovir wird durch eine Herpes-zoster-, Herpes-simplex- und HIV-Infektion imVergleich zu der bei gesunden Erwachsenen nicht signifikant verändert. Bei Transplantat-Empfängern,die 4-mal täglich 2000 mg erhielten, waren die Spitzenkonzentrationen von Aciclovir ähnlich oderhöher als bei gesunden Freiwilligen, die die gleiche Dosis erhalten hatten. Die geschätzten täglichenAUCs sind merklich größer.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Valaciclovir ist sehr gering (15%). Die Aufnahme in die Zerebrospinalflüssigkeit, die durch das Verhältnis von CSF/Plasma-AUC bestimmt wird, istunabhängig von der Nierenfunktion und beträgt etwa 25% für Aciclovir und den Metaboliten 8-OH-ACV sowie etwa 2,5% für den Metaboliten CMMG.

Biotransformation

Nach Einnahme wird Valaciclovir durch einen First-pass-Metabolismus im Darm und in der Leber zu Aciclovir und L-Valin umgewandelt. Aciclovir wird zu einem kleinen Teil durch Alkohol- undAldehyddehydrogenase bzw. durch Aldehydoxidase in die Metaboliten 9-(Carboxymethoxy)-methylguanin (CMMG) bzw. 8-Hydroxy-Aciclovir (8-OH-ACV) umgewandelt. Aciclovir machtungefähr 88% der gesamten Plasmakonzentration aus, CMMG 11% und 8-OH-ACV 1%. Valaclovirund Aciclovir werden nicht vom Cytochrom-P-450-Enzymsystem metabolisiert.

Elimination

Valaciclovir wird im Urin hauptsächlich als Aciclovir (mehr als 80% der im Urin wiedergefundenen Dosis) und in Form des Aciclovir-Metaboliten CMMG (etwa 14% der im Urin wiedergefundenenDosis) ausgeschieden. Der Metabolit 8-OH-ACV wird nur in geringen Mengen im Urin nachgewiesen(< 2% der im Urin wiedergefundenen Dosis). Weniger als 1% der angewendeten Valaciclovir-Dosiswerden im Urin unverändert ausgeschieden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt dieEliminationshalbwertszeit von Aciclovir im Plasma sowohl nach Einmal- als auch nach Mehrfachgabevon Valaciclovir etwa 3 Stunden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Ausscheidung von Aciclovir korreliert mit der Nierenfunktion. Die Plasmakonzentration von Aciclovir steigt mit der Schwere der Nierenfunktionsstörung. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz imEndstadium beträgt die durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit von Aciclovir nach der Einnahmevon Valaciclovir etwa 14 Stunden im Vergleich zu etwa 3 Stunden bei Patienten mit normalerNierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2).

Die Konzentration von Aciclovir und seiner Metaboliten CMMG und 8-OH-ACV im Plasma und in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) wurde im Steady-State untersucht, nachdem 6 Personen mitnormaler Nierenfunktion (mittlere Kreatinin-Clearance 111 ml/min, Bereich 91-144 ml/min) alle 6Stunden 2000 mg und 3 Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (mittlere CLcr 26 ml/min,Bereich 17-31 ml/min) 1500 mg alle 12 Stunden erhalten hatten. Im Plasma und in der CSF waren dieKonzentrationen von Aciclovir, CMMG und 8-OH-ACV bei Patienten mit schwerenNierenfunktionsstörungen im Durchschnitt 2-, 4- bzw. 5-6-mal höher als bei Personen mit normalerNierenfunktion.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die pharmakokinetischen Daten deuten darauf hin, dass durch die eingeschränkte Leberfunktion die Umwandlung von Valaciclovir zu Aciclovir langsamer erfolgt, die Umwandlung selber aber nichtbeeinträchtigt ist. Die Halbwertszeit von Aciclovir ist nicht beeinträchtigt.

Schwangere Frauen

Eine klinische Studie zur Pharmakokinetik von Valaciclovir und Aciclovir während des späten Stadiums der Schwangerschaft zeigte, dass eine Schwangerschaft die Pharmakokinetik von Valaclovirnicht beeinflusst.

Aufnahme in die Muttermilch

Nach Einnahme einer 500 mg-Dosis Valaciclovir wurden in der Muttermilch von stillenden Frauen Aciclovir-Spitzenkonzentrationen (C_max) gefunden, die dem 0,5 bis 2,3-fachen der entsprechendenAciclovir-Konzentration im mütterlichen Serum entsprachen. Die mittlere Aciclovir-Konzentration inder Muttermilch war 2,24 pg/ml (9,95 pmol/l). Bei einer Valaciclovir-Dosierung für die Mutter von500 mg 2-mal täglich wäre der zu stillende Säugling einer Aciclovir-Konzentration von ca. 0,61mg/kg/Tag ausgesetzt. Die Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir aus der Muttermilch war ähnlichwie die aus dem Plasma. Unverändertes Valaciclovir wurde weder im mütterlichen Serum noch in derMuttermilch oder im Urin des Kindes gemessen.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderenGefahren für den Menschen erkennen.

Die Fertilität wurde bei männlichen und weiblichen Ratten durch die orale Gabe von Valaciclovir nicht beeinträchtigt.

Valaclovir war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen. Valaclovir wird fast vollständig zu Aciclovir metabolisiert. Bei international anerkannten Tests erzeugte die subkutane Verabreichungvon Aciclovir keinen teratogenen Effekt bei Ratten oder Kaninchen. In weiteren Studien an Rattenwurden fötale Missbildungen und maternaltoxische Effekte bei subkutan verabreichten Dosenbeobachtet, die einen Plasmaspiegel von Aciclovir von 100 microgramm/ml ergaben (> 10-fach höherals eine 2000 mg Einzeldosis Valaciclovir bei Menschen mit normaler Nierenfunktion).

Tablettenkern Mikrokristalline CelluloseCrospovidonPovidon K90

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Filmüberzug HypromelloseTitandioxid (E 171)

Macrogol 400 Polysorbat 80Carnaubawachs

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 30°C lagern.

Blisterpackungen aus Polyvinylchlorid/Aluminiumfolie Packungen mit 10, 24, 30, 42, 90 oder 112 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. INHABER DER ZULASSUNG

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG 80700 MünchenService Tel.: 0800 1 22 33 55Service Fax: 0800 1 22 33 66E-Mail: produkt.info@gsk.comhttp://www.glaxosmithkline .de

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

33325.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DERZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 07. August 1995 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 04. Juli 2012

10. STAND DER INFORMATION

November 2013

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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